• L'espoir d'une greffe inédite
• Introduction
• Des essais aux Etats-Unis et en Allemagne avec un virus viral classique
• Essai clinique EBGraft phase 1/2 chez 3 patients
• Description de l’essai clinique EBGraft
• EBGraft : un projet collaboratif international
• L'auteur : le professeur Alain Hovnanian

L'espoir d'une greffe inédite

Le 24 septembre 2020 nous avons reçu ce message encourageant de nos collègues chez Debra France :

" L'équipe du Professeur Alain Hovnanian vient de greffer à l'hôpital Necker à Paris le premier patient atteint d'épidermolyse bulleuse dystrophique héréditaire par greffe de peau reconstruite génétiquement modifiée ce jeudi 17 septembre. Tout s'est bien passé, nous ne manquerons bien entendu pas de vous tenir informés sur les avancées de cette prouesse, aboutissement de près de 30 ans de recherche, qui laisse espérer un premier traitement efficace contre la maladie. "

Retrouvez l'article paru dans le magazine de l'INSERM à ce sujet, pages 22-23. 

Introduction

Un essai clinique et plusieurs cas cliniques ont été récemment rapportés dans lesquels des patients atteints d’EBDR ou d’EBJ, respectivement, ont été traités par « greffe de peau » génétiquement corrigée. Ces traitements reposent sur le principe de remplacer les zones de la peau qui sont le siège de plaies chroniques par des feuillets épidermiques autologues, cad faits de kératinocytes de la même personne qui ont été génétiquement corrigés en culture.

Notre équipe s’apprête elle aussi à greffer 3 personnes atteintes d’EBDR à l’aide de « peau équivalente autologue » génétiquement corrigée à l’aide d’un vecteur viral sécurisé.

Quels ont été les résultats de ces études? Que nous ont-elles appris ? En quoi diffèrent-elles les unes des autres ? Dans quelle mesure ce traitement pourra-t-il être proposé à un plus grand nombre de personnes atteintes, enfants ou adultes ?

Des essais aux Etats-Unis et en Allemagne avec un virus viral classique

En 2016, l’équipe du Pr Peter Marinkovitch à Stanford, USA, traitait pour la première fois 4 personnes adultes porteuses d’EBDR par greffe de feuillets épidermiques (épiderme) génétiquement corrigé à l’aide d’un vecteur viral classique exprimant le collagène VII. Six plaies chroniques ou induites ont été greffées par personne. La plupart des zones greffées ont montré une cicatrisation avec réexpression de collagène VII et la formation de fibres d’ancrage. Il n’y a pas eu d’effet secondaire indésirable grave. Ce premier essai clinique avait surtout pour but d’évaluer l’innocuité de l’approche et avait été concluant.

Plus récemment, l’équipe du Pr Michele Del Luca a traité en Allemagne un enfant de 8 ans qui présentait une complication infectieuse de son EB jonctionnelle responsable de décollements très étendus menaçant son pronostic vital. Cet enfant a été traité à l’aide de multiples greffes de feuillets épidermiques autologues génétiquement corrigés à l’aide d’un vecteur viral classique exprimant la laminine 5. Le traitement a nécessité 3 interventions chirurgicales pour recouvrir 80% de la surface de son corps. Les greffes ont permis d’obtenir une peau qui ne se décollait plus et qui ré-exprimait la laminine 5. Les études des sites d’intégration du virus ont montré que l’épithélium nouvellement formé était issu d’un nombre limité de cellules souches de l’épiderme, comme cela était attendu.

Essai clinique EBGraft phase 1/2 chez 3 patients

L’essai clinique EBGraft de phase 1/2 que nous nous apprêtons à réaliser chez trois personnes atteintes d’EBDR diffère de ces essais et cas cliniques pour les raisons suivantes : il utilisera un vecteur viral sécurisé (« Self Inactivating ou SIN) exprimant le collagène VII et une greffe de peau équivalente autologue faite d’une feuillet épidermique de kératinocytes corrigés reposant sur un derme fait de fibrine humaine contenant des fibroblastes également corrigés.

Cette peau équivalente génétiquement corrigée a obtenu la désignation de médicament orphelin. Elle permettra de restaurer une adhésion normale entre l’épiderme et le derme sous-jacent, mais aussi d’améliorer la composante dermique de la maladie responsable de fibrose et de rétractions cutanées.

Les études précliniques que nous avons réalisées montrent l’absence de toxicité. Une surface d’environ 300 cm2 correspondant à des plaies chroniques sera greffée par personne traitée. EBGraft permettra une correction sûre, efficace et permanente des plaies chroniques traitées ; une amélioration de la qualité de vie des personnes traitées et la prévention de la formation des cancers de la peau dans les zones greffées.

Après la réalisation de ce premier essai, nous espérons pouvoir traiter le plus grand nombre possible de personnes atteintes d’EBDR en élargissant les critères d’inclusion et en augmentant la surface des régions traitées.

Description de l’essai clinique EBGraft

1ère étape	Une biopsie cutanée d’environ 1 cm2 est réalisée chez la personne atteinte d’EBDR.
2ème étape	Les kératinocytes et les fibroblastes sont cultivés dans un laboratoire dans des conditions de Bonne Pratiques de Fabrication (BPF).
3ème étape	Les kératinocytes et les fibroblastes sont corrigés à l’aide du vecteur rétroviral sécurisé codant le collagène VII (vecteur SINCOL7A1)
4ème étape	Les kératinocytes et fibroblastes autologues génétiquement corrigés sont multipliés pour former des peaux équivalentes comprenant un gel de fibrine
5ème étape	Environ 300 cm2 de peau équivalente génétiquement corrigée sont greffés sur des plaies chroniques de la personne participant à l’essai clinique.

  

EBGraft : un projet collaboratif international

EBGraft est un projet collaboratif international entre les équipes du Pr Alain Hovnanian et Matthias Titeux à Paris, du Pr John McGrath et du Dr Su Lwin à Londres, des Dr Manuel Ramirez Orellana, Gustavo Melen et Alvaro Meana, Fernando Larcher et Marcela Del Rio à Madrid et de Klaus Kuehlke et Rainer Löw à Idar Oberstein en Allemagne.

Le projet EBGraft a succédé le projet européen Genegraft s’est terminé le 31 décembre 2017. Il vise à traiter 3 personnes atteintes d’EBDR.

EBGraft devrait être financé à hauteur de 520.000 euros par l’association anglaise Cure EB. Cette somme conséquente permettra de couvrir les coûts de production des greffons corrigés à Madrid et de l’essai clinique à Paris, y compris les coûts d’hospitalisation, de promotion par l’Inserm, d’assurance et de surveillance. 

L'auteur : le professeur Alain Hovnanian

Directeur de l’équipe Maladies génétiques cutanées : des approches physiopathologiques aux traitements        

INSERM UMR1163 

Institut Imagine, 24 bld du Montparnasse, 75015 Paris

Tél : 01 42 75 42 89 

alain.hovnanian@inserm.fr