• Inleiding
• Reeds getest in VS en Duitsland met klassieke virale vector
• Fase 1/2 klinische studie EBGraft bij 3 patiënten
• Stappenplan en ilustratie van EBGraft
• EBGraft: internationale samenwerking
• De auteur: Professor Alain Hovnanian

Inleiding

Recent werden verschillende klinische cases en een klinische studie gepubliceerd waarbij patiënten met RDEB of JEB werden behandeld met een gengecorrigeerd ‘huidtransplantaat’. Als onderdeel van deze behandelingen worden de huidzones met chronische wonden vervangen door autologe huidtransplantaten die worden verkregen uit gekweekte, gengecorrigeerde keratinocyten van de persoon zelf.

Ons team bereidt zich momenteel voor op een transplantatie bij drie RDEB-patiënten met een gengecorrigeerd ‘autoloog huidequivalent’ met behulp van een beveiligde virale vector.

Wat brachten deze studies aan het licht? Wat hebben deze studies ons geleerd? Hoe verschillen deze studies van elkaar? In welke mate zal men deze behandeling kunnen aanbieden aan een grotere groep patiënten, zowel kinderen als volwassenen?

Reeds getest in VS en Duitsland met klassieke virale vector

In 2016 behandelde het team van prof. Peter Marinkovitch in Stanford, VS vier volwassen RDEB-patiënten voor de eerste keer met huidgreffen (opperhuid) die genetisch werden gecorrigeerd met behulp van een klassieke virale vector die collageen VII uitdrukt. Bij iedere persoon werden zes chronische of geïnduceerde wonden behandeld met een transplantaat. De meeste getransplanteerde zones vertoonden goede wondgenezing met een heroverdracht van collageen VII en de vorming van ankervezels. Bij deze behandeling werden geen ernstige ongewenste neveneffecten vastgesteld. Met deze eerste klinische studie wilde men voornamelijk nagaan of de aanpak in kwestie veilig is, en dat bleek het geval.

Onlangs heeft het team van prof. Michele Del Luca in Duitsland een achtjarig kind met JEB behandeld dat een complicatie had opgelopen als gevolg van een infectie. Door de aandoening kwamen grote delen van de huid los, met gevolgen voor de levensverwachting van het kind. De patiënt werd behandeld met meerdere gengecorrigeerde huidgreffen. De correctie werd tot stand gebracht door een klassieke virale vector die laminine 5 overdraagt. In totaal onderging de patiënt drie chirurgische ingrepen waarbij 80 % van het lichaamsoppervlak werd bedekt. De transplantaties zorgden ervoor dat de huid niet langer loskwam en opnieuw laminine 5 overdroeg. Onderzoek van de zones waar het virus binnendrong, toonde aan dat het nieuw gevormde epitheel zoals verwacht voortkwam uit een beperkt aantal stamcellen van de opperhuid. 

Fase 1/2 klinische studie EBGraft bij 3 patiënten

De fase 1/2 klinische studie EBGraft die we willen uitvoeren bij drie RDEB-patiënten verschilt van bovenstaande klinische testen en cases om verschillende redenen: er zal een beroep worden gedaan op een beveiligde (zichzelf inactiverende) virale vector (Self Inactivating oftewel SIN) die collageen VII codeert en op een autoloog transplantaat uit huidequivalent gemaakt uit een huidgreffe van gecorrigeerde keratinocyten die op een lederhuid uit menselijke fibrine is aangebracht en die gecorrigeerde fibroblasten bevat.

Dit gengecorrigeerde huidequivalent kreeg de aanduiding als weesgeneesmiddel. Dit weesgeneesmiddel maakt niet alleen een normale hechting tussen de opperhuid en de onderliggende lederhuid mogelijk, maar verbetert ook de dermale component van de ziekte die fibrose en huidsamentrekkingen veroorzaakt.

Bij de preklinische studies die tot nu toe zijn uitgevoerd, kwam geen toxiciteit aan het licht. Per behandelde patiënt zal ongeveer 300 cm² huid met chronische wonden worden getransplanteerd met behulp van greffen. EBGRAFT zorgt voor een veilige, doeltreffende en permanente correctie van de behandelde chronische wonden, verzekert een betere levenskwaliteit voor de patiënten en voorkomt de vorming van huidkanker ter hoogte van de getransplanteerde zones.

Na ons eerste onderzoek hopen we zoveel mogelijk personen met RDEB te behandelen door de inclusiecriteria uit te breiden en de behandelde huidoppervlakken te vergroten. 

Stappenplan en ilustratie van EBGraft

stap 1	Een huidbiopsie van ongeveer 1 cm2 wordt afgenomen bij de persoon met RDEB.
stap 2	De keratinocyten en fibroblasten worden opgekweekt in een laboratorium. Hierbij worden de Good Manufacturing Practices (GMP-normen) nageleefd.
stap 3	De keratinocyten en fibroblasten worden gecorrigeerd met een beveiligde retrovirale vector die collageen VII codeert (SIN-vector COL7A1).
stap 4	De gengecorrigeerde autologe keratinocyten en fibroblasten worden vermeerderd om een huidequivalent te verkrijgen met een fibrinegel.
stap 5	Er wordt zo'n 300 cm2 gengecorrigeerd huidequivalent getransplanteerd op chronische wonden van de deelnemers aan de klinische studie.

 

EBGraft: internationale samenwerking

EBGraft is een internationaal samenwerkingsverband tussen de teams van Prof. Alain Hovnanian en Matthias Titeux in Parijs, Prof. John McGrath en Dr. Su Lwin in Londen, Dr. Manuel Ramirez Orellana, Dr. Gustavo Melen, Dr. Alvaro Meana, Dr. Fernando Larcher en Dr. Marcela Del Rio in Madrid en Dr. Klaus Kuehlke en Dr. Rainer Löw in Idar-Oberstein in Duitsland.

Het Europese project ‘Genegraft’ liep ten einde op 31 december 2017. EBGraft is hiervan de opvolger en heeft tot doel om drie personen met RDEB te behandelen.

De Britse stichting Cure EB zal EBGraft financieren ten belope van 520 000 euro. Deze flinke som geld dekt de productie van de gecorrigeerde transplantaten in Madrid en van de klinische studie in Parijs, met inbegrip van de hospitalisatiekosten, de promotie door Inserm, de verzekeringen en de opvolging.

De auteur: Professor Alain Hovnanian

Directeur van het team "Maladies génétiques cutanées : des approches physiopathologiques aux traitements", INSERM UMR1163.

Institut Imagine, 24 bld du Montparnasse, 75015 Parijs

Tel.: 01 42 75 42 89

alain.hovnanian@inserm.fr